Kisspeptine werd ontdekt in 1996. Het fysiologische belang ervan werd duidelijk toen wetenschappers ontdekten dat kisspeptine werkt door zich te binden aan de receptor KISS1R en deze te activeren. De KISS1R-signaalroute wordt beschouwd als een belangrijke stroomopwaartse regulator van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as.
Studies hebben aangetoond dat continue toediening van kisspeptine de pulserende uitscheiding van luteïniserend hormoon kan herstellen, wat erop wijst dat de stroomopwaartse KISS1R een beter doelwit kan zijn voor de behandeling van voortplantingsziekten. In diermodellen is aangetoond dat toediening van KP-10 effectief is bij de behandeling van voortplantingsstoornissen, maar dit endogene ligand wordt gemakkelijk metabolisch afgebroken. Daarom is de ontwikkeling van effectievere en stabielere agonisten die zich richten op KISS1R een actueel onderzoeksfocus. Om de afbraak en snelle klaring van kisspeptine in het lichaam tegen te gaan, hebben medicinale chemici kisspeptine-10 analogen ontwikkeld, zoals TAK-448. Deze verbindingen vertonen een betere biologische activiteit en een langere werkingsduur dan kisspeptine.
Deze studie ontdekte de cruciale rol van de perifere lus van KISS1R bij receptoractivatie. Deze bevinding werd bevestigd door moleculaire dynamica-simulaties en functionele mutatiestudies. Het onderzoek onthulde de reden waarom TAK-448 superieur is aan KP-10 wat betreft activeringsefficiëntie, wat een basis biedt voor een rationele optimalisatie van KP-10-analogen. Bovendien vertoont het TM6-gebied van KISS1R een unieke hoekafwijking aan de mediale zijde van de receptor vergeleken met andere Gq-gekoppelde receptoren. Dit is een opvallend kenmerk bij de koppeling van KISS1R aan Gq-eiwitten. Verder suggereerde de studie het belang van het receptor-TM5-ICL3-TM6-gebied in de stroomafwaartse Gq-koppeling. KP-10 en TAK-448 nemen vergelijkbare conformaties aan in de ligandbindende pocket van KISS1R. Hun bindingswijzen onthullen dat specifieke residuen belangrijke effecten hebben op ligandherkenning en receptoractivatie.
De bovenstaande structurele studies leggen de basis voor het onderzoeken van het moleculaire mechanisme van KISS1R-peptideligandherkenning, receptoractivatie en de koppeling ervan met Gq-eiwit. Deze structurele en functionele onderzoeksresultaten bieden inzicht in uitdagingen op het gebied van voortplanting en kankerbehandeling.
